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生物制品穩(wěn)定性研究技術指導原則（試行）
發(fā)布時間：
2017-11-21
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一、前言?穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設定的依據(jù)，可以用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是產(chǎn)品質量標準制訂的基礎。為規(guī)范生物制品穩(wěn)定性研究，制定本技術指導原則。?本技術指導原則適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn)物等的穩(wěn)定性研究設計、結果的分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類產(chǎn)品等，還應根據(jù)產(chǎn)品的特點開展
一、前言
穩(wěn)定性研究是貫穿于整個藥品研發(fā)階段和支持藥品上市及上市后研究的重要內(nèi)容,是產(chǎn)品有效期設定的依據(jù)，可以用于對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是產(chǎn)品質量標準制訂的基礎。為規(guī)范生物制品穩(wěn)定性研究，制定本技術指導原則。
本技術指導原則適用于生物制品的原液、成品或中間產(chǎn)物等的穩(wěn)定性研究設計、結果的分析等。對于一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類產(chǎn)品等，還應根據(jù)產(chǎn)品的特點開展相應的研究。
生物制品穩(wěn)定性研究與評價應當遵循本指導原則，并應符合國家藥品管理相關規(guī)定的要求。
二、研究內(nèi)容
開展穩(wěn)定性研究之前，需建立穩(wěn)定性研究的整體計劃或方案，包括研究樣品、研究條件、研究項目、研究時間、運輸研究、研究結果分析等方面。
生物制品穩(wěn)定性研究一般包括實際貯存條件下的實時穩(wěn)定性研究（長期穩(wěn)定性研究）、加速穩(wěn)定性研究和強制條件試驗研究。長期穩(wěn)定性研究可以作為設定產(chǎn)品保存條件和有效期的主要依據(jù)。加速和強制條件試驗可以用于了解產(chǎn)品在短期偏離保存條件和極端情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，為有效期和保存條件的確定提供支持性數(shù)據(jù)。
穩(wěn)定性研究過程中采用的檢測方法應經(jīng)過驗證，檢測過程需合理設計，應盡量避免人員、方法或時間等因素引入的試驗誤差。長期穩(wěn)定性研究采用方法應與產(chǎn)品放行檢測用方法相一致；中間產(chǎn)物或原液及成品加速、強制條件試驗檢測用方法應根據(jù)研究目的和樣品的特點采用合理、敏感的方法。
穩(wěn)定性研究設計時還應考慮各個環(huán)節(jié)樣品貯存的累積保存時間對最終產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
（一）樣品
研究樣品通常包括原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對因不能連續(xù)操作而需保存一定時間的中間產(chǎn)物也應進行相應的穩(wěn)定性研究。
穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應至少為三批。各個階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質量應一致（即具有代表性），批量應至少滿足穩(wěn)定性研究的需要。研究用成品應來自不同批次原液。成品穩(wěn)定性研究應采用與實際貯存相同的包裝容器與密閉系統(tǒng)；原液或中間產(chǎn)物穩(wěn)定性研究可以采用與實際應用相同的材質或材料的容器和密封系統(tǒng)。
穩(wěn)定性研究中可以根據(jù)檢測樣品的代表性，合理的設計研究方案，減少對部分樣品的檢測頻度或根據(jù)產(chǎn)品特點（如規(guī)格）選擇部分代表性檢測項目。原則上，濃度不一致的多種規(guī)格的產(chǎn)品，均應按照要求分別開展穩(wěn)定性研究。
（二）條件
穩(wěn)定性研究應根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對研究條件進行摸索和優(yōu)化。穩(wěn)定性研究條件應充分考慮到今后的貯存、運輸及其使用的整個過程。根據(jù)對各種影響因素（如溫度、濕度、光照、反復凍融、振動、氧化、酸堿等相關條件）的初步研究結果，制定長期、加速和強制條件試驗等穩(wěn)定性研究方案。
1．溫度
長期穩(wěn)定性研究的溫度條件應與實際保存條件相一致；強制條件試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質量標準的目的；加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長期與強制條件試驗之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實際保存條件的情況。
2.濕度
如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略；否則，需要開展相關研究。
3．反復凍融
對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質量的變化情況。
4．其他
光照、振動和氧化等條件的研究應根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進行設計。
另外，液體制劑在穩(wěn)定性研究中還應考慮到產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。
模擬實際使用情況的研究應考慮產(chǎn)品使用、存放的方式和條件，如注射器多次插入與抽出的影響等。對于一些生物制品，如用于多次使用的、單次給藥時間較長的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環(huán)境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的產(chǎn)品，應開展相應的穩(wěn)定性研究，以評估實際使用情況下產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
（三）項目
考慮到生物制品自身的特點，穩(wěn)定性研究中應采用多種物理、化學和生物學等試驗方法，針對多個研究項目對產(chǎn)品進行全面的分析與檢定。檢測項目應包括產(chǎn)品敏感的，且有可能反映產(chǎn)品質量、安全性和/或有效性的考查項目，如生物學活性、純度和含量等。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點，應考慮設定相關的考察項目，如注射用無菌粉末應考察其水分含量的變化情況；液體劑型應采用適宜的方法考察其裝量變化情況等。對年度檢測時間點，產(chǎn)品應盡可能進行檢測項目的全面檢定。
1．生物學活性
生物學活性檢測是生物制品穩(wěn)定性研究中的重點研究項目。一般情況下，生物學活性用效價來表示，是通過與參考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參考品應該是經(jīng)過標準化的物質。另外，還需要關注應用參考品的一致性和其自身的穩(wěn)定性。同時，可依據(jù)產(chǎn)品自身的特點考慮體內(nèi)生物學活性、體外生物學活性或其他替代方法的研究。
2．純度
應采用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估。降解產(chǎn)物的限度應根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結果的總體情況來制定。長期穩(wěn)定性研究中，發(fā)現(xiàn)有新的降解產(chǎn)物出現(xiàn)或者是含量變化超出限度時，建議對其進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估。對于不能用適宜方法鑒定的物質或不能用常規(guī)分析方法檢測純度的樣品，應提出替代試驗方法，并證明其合理性。
3．其他
其他一些檢測項目也是生物制品穩(wěn)定性研究中較為重要的方面，需在穩(wěn)定性研究中加以關注。如，含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無菌粉末的顏色、質地和復溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期內(nèi)也可能降解，如果初步穩(wěn)定性試驗有跡象表明這些物質的反應或降解對藥品質量有不良影響時，應在穩(wěn)定性研究中加以監(jiān)測。穩(wěn)定性研究中還應考慮到包裝容器和密封系統(tǒng)可能對樣品具有潛在的不良影響，在研究設計過程中應關注此方面。
（四）時間
長期穩(wěn)定性研究時間點設定的一般原則是，第一年內(nèi)每隔三個月檢測一次，第二年內(nèi)每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）為一年或一年以內(nèi)，則長期穩(wěn)定性研究應為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調(diào)整檢測時間，比如，基于初步穩(wěn)定性研究結果，可有針對性的對產(chǎn)品變化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩(wěn)定性研究應盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應根據(jù)長期穩(wěn)定性研究結果設定。強制和加速穩(wěn)定性研究應觀察到產(chǎn)品不合格。
申報臨床試驗階段的穩(wěn)定性研究，應可以說明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報生產(chǎn)上市時，穩(wěn)定性研究應為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。
（五）運輸穩(wěn)定性研究
生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對產(chǎn)品（包括原液和成品）的運輸過程應進行相應的穩(wěn)定性模擬驗證研究。穩(wěn)定性研究中需充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件（溫度、濕度、振動情況等）、產(chǎn)品包裝情況（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置情況和監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等。穩(wěn)定性研究設計時，應模擬運輸時的最差條件，如運輸距離、振動頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗證研究，應確認產(chǎn)品在運輸過程中處于擬定的保存條件下可以保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，并評估產(chǎn)品在短暫的脫離擬定保存條件下對產(chǎn)品質量的影響。對于需要冷鏈運輸?shù)漠a(chǎn)品，應對產(chǎn)品脫離冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等制定相應的要求。
（六）結果的分析
穩(wěn)定性研究中應建立合理的結果評判方法和可接受的驗收標準。研究中不同檢測指標應分別進行分析；同時，還應對產(chǎn)品進行穩(wěn)定性的綜合評估。
同時開展研究的不同批次的穩(wěn)定性研究結果應該具有較好的一致性，建議采用統(tǒng)計學的方法對批間的一致性進行判斷。同一批產(chǎn)品，在不同時間點收集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應進行趨勢分析，用以判斷降解情況。驗收標準的制定應在考慮到方法學變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測值對其進行制定或修正，該標準不能低于產(chǎn)品的質量標準。
通過穩(wěn)定性研究結果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）。
三、標示
根據(jù)穩(wěn)定性研究結果，需在產(chǎn)品說明書或標簽中明確產(chǎn)品的貯存條件和有效期。不能冷凍的產(chǎn)品需另行說明。若產(chǎn)品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的標簽中和說明書中注明。對于多劑量規(guī)格的產(chǎn)品，應標明開啟后最長使用期限和放置條件。對于凍干制品，應明確凍干制品溶解后的穩(wěn)定性，其中應包括溶解后的貯存條件和最長貯存期。
四、名詞解釋
降解產(chǎn)物：產(chǎn)品在貯存過程中隨時間發(fā)生變化而產(chǎn)生的物質。這種變化可能發(fā)生在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中或貯存過程中 ，如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質水解等。
中間產(chǎn)物：生產(chǎn)過程中形成的、為下一步工藝所用的物質，不包括原液。
有效期:產(chǎn)品可供臨床正常使用的最大有效期限（天數(shù)、月數(shù)或年數(shù)）。該有效期是根據(jù)在產(chǎn)品開發(fā)過程中進行穩(wěn)定性研究獲得的貯存壽命而確定。
保存期:原液和中間產(chǎn)物等在適宜的貯存條件下可存放的時間。
長期穩(wěn)定性研究：實際貯存條件下開展的穩(wěn)定性研究，用于制定產(chǎn)品的有效期和原液的保存期。
加速穩(wěn)定性研究：高于實際貯存溫度條件下的穩(wěn)定性研究。通常是指37℃或室溫。
強制條件試驗:影響較為劇烈的條件下進行的穩(wěn)定性研究，如高溫、光照、振動、反復凍融、氧化等。
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